IL LINGUAGGIO COME FINESTRA SULLA PSICOSI, TRA MARCATORI INFIAMMATORI, EFFETTI INDOTTI DAI FARMACI ED ESPERIENZA SOGGETTIVA

Language acquisition is a pivotal step in the speciation process, and language represents the most distinctive feature of our species, able to define humankind. It is deeply intertwined with thought and brain organization, thus offering a window into both mind and brain. Being one of the most complex function, language is also highly vulnerable and can be disrupted in several conditions, especially in psychosis, being affected by the underlying pathophysiologic mechanisms and by effects of psychotropic drugs. This project, focused on psychosis with a look toward novel therapeutic avenues, analyzes language, especially pragmatics, a well-known mediator of real-life functioning in schizophrenia, encompassing the biological, pharmacological and subjective inner experiences perspectives. Within this framework, the study integrates behavioral, biomolecular and computational linguistic approaches with the final aim of deepening our understanding of mechanisms underlying psychoses and identifying novel treatment strategies to improve communicative abilities in psychosis. Study 1 aimed at investigating biological bases of pragmatic impairment in patients with schizophrenia to pave the way for new possible treatment approaches aimed at resizing disability. Specifically, the direct association between inflammatory markers and kynurenines was innovatively investigated with a focus on treatment-resistance. Results showed a significant association between pragmatic impairment and the sub-inflammatory state typical of schizophrenia. Moreover, positive associations between pragmatics and melatonin and quinolic acid emerged in patients with treatment-resistant schizophrenia highlighting clozapine as possible modulator of these positive synergistic effects by facilitating glutamatergic neurotransmission. Study 2 investigated the acute effects of psychedelics on speech production through a litterature review with the aim of identifying linguistic alterations as possible markers of treatment response or acute intoxication within the context of the growing number of clinical trials on such compounds to treat mental disorders. Several linguistic categories have been shown to be sensitive to psychedelics depending on dosage, the main determinant capable of influencing the underlying biology. Microdoses of psilocybin enhanced verbosity and positive emotions, without hampering discourse organization. Mild doses of psilocybin and LSD led to simplification of syntax and induced an indirect semantic priming effect. Full doses of LSD induced loosening of logical associations, resulting in altered discourse coherence. Study 3 explored the subjective dimension of auditory hallucinations by computationally analyzing first-person accounts of patients with the aim of identifying linguistic features able to support or guide clinical decisions. Patients still hearing voices experienced higher levels of Sadness but lower levels of Fear. Moreover, antipsychotic response was associated with a reduction of emotional pervasiveness of voices in terms of Fear. Importantly, several linguistic features showed associations with different symptom dimensions in the whole sample suggesting a potential role of NLP in supporting clinicians. Overall, these studies underscored language as a means to interpret psychosis, a possible marker of treatment response and efficacy, as well as a target of intervention to improve patients’ functional outcome and subjective quality of life. Taken together all these findings endorse the importance of continuing to deepen our understanding of the tight relationship between language and psychosis.

L’acquisizione del linguaggio è una tappa cruciale nel processo di speciazione, e il linguaggio rappresenta la caratteristica più distintiva della nostra specie, capace di definire l’umanità. È profondamente intrecciato con il pensiero e con l’organizzazione cerebrale, offrendo così una finestra privilegiata sia sulla mente sia sul cervello. Essendo una delle funzioni più complesse, il linguaggio è anche altamente vulnerabile e può essere compromesso in diverse condizioni, in particolare nella psicosi, risultando influenzato dai meccanismi fisiopatologici sottostanti e dagli effetti delle sostanze psicotrope. Questo progetto, incentrato sulla psicosi con uno sguardo rivolto a nuove prospettive terapeutiche, analizza il linguaggio, in particolare la pragmatica, un noto mediatore del funzionamento nella vita reale nella schizofrenia, integrando prospettive biologiche, farmacologiche e dell’esperienza soggettiva dei pazienti. I vari studi combinano approcci comportamentali, biomolecolari e di linguistica computazionale con l’obiettivo finale di approfondire la comprensione dei meccanismi alla base delle psicosi e identificare nuove strategie terapeutiche per migliorarne le abilità comunicative. Lo Studio 1 mirava a indagare le basi biologiche del deficit pragmatico nei pazienti con schizofrenia, al fine di aprire la strada a possibili nuovi approcci terapeutici volti a ridurre la disabilità. In particolare, è stata innovativamente esaminata l’associazione diretta tra marcatori infiammatori e chinurenine, con un’attenzione specifica alla resistenza al trattamento. I risultati hanno mostrato un’associazione significativa tra deficit pragmatico e lo stato sub-infiammatorio tipico della schizofrenia. Inoltre, nei pazienti con schizofrenia resistente al trattamento sono emerse associazioni positive tra pragmatica e melatonina e acido chinolinico, evidenziando la clozapina come possibile modulatore di questi effetti sinergici positivi attraverso la facilitazione della neurotrasmissione glutammatergica. Lo Studio 2 ha indagato gli effetti acuti degli psichedelici sulla produzione del linguaggio attraverso una revisione sistematica della letteratura, con l’obiettivo di identificare alterazioni linguistiche come possibili marcatori di risposta al trattamento o di intossicazione acuta nel contesto del crescente numero di trial clinici su questi composti per il trattamento dei disturbi mentali. Diverse categorie linguistiche si sono dimostrate sensibili agli psichedelici in funzione del dosaggio, principale determinante capace di influenzarne la sottostante biologia. Microdosi di psilocibina hanno aumentato la verbosità e le emozioni positive, senza compromettere l’organizzazione del discorso. Dosi moderate di psilocibina e LSD hanno portato a una semplificazione della sintassi e indotto un effetto di priming semantico indiretto. Alte dosi di LSD hanno indotto un allentamento delle associazioni logiche, con conseguente alterazione della coerenza del discorso. Lo Studio 3 ha esplorato la dimensione soggettiva delle allucinazioni uditive analizzando computazionalmente resoconti in prima persona dei pazienti, con l’obiettivo di identificare caratteristiche linguistiche in grado di supportare o orientare le decisioni cliniche. I pazienti che continuavano a sentire voci mostravano livelli più elevati di tristezza ma più bassi di paura. Inoltre, la risposta agli antipsicotici era associata a una riduzione della pervasività emotiva delle voci in termini di paura. È importante notare che diverse caratteristiche linguistiche hanno mostrato associazioni con differenti dimensioni sintomatologiche nell’intero campione, suggerendo un potenziale ruolo del NLP (elaborazione del linguaggio naturale) nel supporto ai clinici.