Engineered immunocytokines for an optimized payload delivery at the site of disease

There is a growing interest in the use of immunotherapy approaches for the treatment of cancer. Several cytokines are being investigated in clinical trials and many have already received market approval due to their effectiveness as cancer therapeutics. Unfortunately, severe toxicities often limit their use. Since the mid ‘90s, therapeutic antibodies have revolutionized the field of cancer therapy becoming a clinically and commercially successful drug class. Capitalizing from the concept of “magic bullet” originally proposed by Paul Ehlrich, antibodies have the potential to specifically target tumor cells. The use of antibodies as “vehicles” represents an elegant solution for the delivery of cytokines at the site of disease and consequently sparing healthy organs from toxicities. Immunocytokines are therapeutic fusion proteins featuring antibody fragments (for specific accumulation to the tumor sites) and active cytokines. Immunocytokine products in clinical trials include antibody-fusions with tumor-necrosis factor, interleukin-2, interleukin-10 and interleukin-12. A particularly attractive target for antibodies is represented by splice variants of extracellular matrix components. The alternatively-spliced EDB domain of fibronectin is expressed during active tissue remodeling, it is virtually undetectable in normal tissues (exception made for placenta and for the endometrium) and is strongly expressed in the majority of solid tumors and hematological malignancies. L19 is a fully-human antibody, that targets EDB-containing fibronectin. L19 has shown a remarkable ability to localize at tumor neovascular site after intravenous administration both in preclinical experiments and in patients. The molecular format used in immunocytokine products, the arrangement of antibody fragment and payload and even the linker used to connect the various domains can have a dramatic impact on their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Considering the complexity of the tridimensional subunit arrangements in heterodimeric fusion proteins, the optimization of the molecular format in these molecules is particularly challenging but at the same time offers a huge potential for protein engineering and optimization.

L’interesse nell’uso di terapie immunologiche per la cura del cancro è in continua crescita. Diverse citochine sono attualmente testate in studi clinici e molte hanno già ricevuto l’autorizzazione di immissione sul mercato data la loro efficacia come farmaci contro il cancro. Sfortunatamente, importanti effetti collaterali spesso ne limitano l’utilizzo. Da metà degli anni ’90, gli anticorpi terapeutici hanno rivoluzionato il campo della terapia contro il cancro diventando una classe di farmaci di successo sia dal punto di vista clinico che commerciale. Capitalizzando del concetto di “magic bullet” originariamente proposto da Paul Ehrich, gli anticorpi hanno il potenziale di bersagliare in maniera specifica le cellule cancerogene. L’uso di anticorpi come agenti di trasporto rappresenta un’elegante soluzione per l’accumulo selettivo delle citochine al sito della malattia, risparmiando i tessuti sani dalla loro tossicità. Le immunocitochine sono proteine di fusione costituite da frammenti anticorpali (che servono per l’accumulo specifico nel tumore) e citochine attive. Immunocitochine a base di fattore di necrosi tumorale, interleuchina 2, interleuchina 10 ed interleuchina 12 solo alcuni esempi di prodotti che sono in fase di valutazione in studi clinici. Alcuni componenti soggetti a splicing alternativo della matrice extracellulare rappresentano dei bersagli ideali per le terapie ad accumulo selettivo. Il dominio EDB della fibronectina viene espresso durante il rimodellamento attivo dei tessuti, non è rilevabile in tessuti sani (ad eccezione della placenta e dell’endometrio) ed è espresso fortemente nella maggior parte dei tumori solidi e nei tumori ematologici. L19 è un anticorpo completamente umano che bersaglia la fibronectina contenente il dominio EDB. L19 ha dimostrato una notevole abilità nel localizzare la neovascolatura tumorale dopo essere stato iniettato endovena sia in esperimenti preclinici che in pazienti.